Rimegepant er verdens eneste CGRP-receptorantagonist, der anvender patenteret oralt disintegrerende tabletteknologi, og er det første lægemiddel i verden, der kan bruges til både behandling og forebyggelse af akutte migræneanfald.
Den 27. februar 2020 godkendte den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) markedsføringen af remdesivir panicolsulfat-tabletter under varemærket Nurtec® ODT.
Til dato er de primære syntetiske veje til det aktive farmaceutiske stof remepirid to veje beskrevet af den oprindelige producent, Bristol-Myers Squibb, ved hjælp af (6S,9R)-6-(2,3-difluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienpyridin-5-on (forbindelse 1) som udgangsmateriale.
Rute 1: Remegapan fremstilles via en sekstrinsreaktion, der blandt andet involverer: reduktion af ketongruppen med natriumborhydrid, klorering af hydroxylgruppen med triphenylphosphin og N-chlorsuccinimid, substitution af chloratomet med natriumazid, desiliciumering med tetrabutylammoniumfluorid, kobling og reduktion af azidgruppen med trimethylphosphin. Ruten er vist nedenfor (fig. 3):
Rute 2: Ved brug af forbindelse 1 som udgangsmateriale syntetiseres remepam i tre trin (et-trins reaktion af tetraisopropoxytitanium, aluminiumoxid og palladium på kulstof for at producere det vigtigste mellemprodukt 2a, afbeskyttelse for at producere det vigtigste mellemprodukt 2b og kobling). Ruten er vist nedenfor (Figur 4):
Som det fremgår af strukturformlen, har det aktive farmaceutiske stof Remegapan-molekyle tre chirale centre. Dannelsen af en chiral amin i 5-positionen af cycloheptan udgør en betydelig udfordring for at opskalere produktionen af det aktive farmaceutiske stof. Yderligere forskning vil fokusere på at forbedre synteseprocessen for de vigtigste mellemprodukter 2a/2b.
Patent CN114957247A beskriver en metode til fremstilling af nøglemellemprodukterne 2a/2b: Ved at bruge forbindelse 3a som udgangsmateriale forekommer en stereoselektiv ringåbningsreaktion med et Lewis-reagens for at danne forbindelse 3b, som derefter undergår en Suzuki-reaktion, silaniseringsbeskyttelse, substitution og afbeskyttelse for at give nøglemellemproduktet 2b i et samlet udbytte på ca. 54%. Metoden er vist nedenfor (figur 5):
Patent CN116768938A beskriver en metode til fremstilling af nøglemellemproduktet 2a: Ved at bruge carbonylforbindelsen (4a) som udgangsmateriale fremstilles mellemprodukt 1 ved reduktion, TIPS-beskyttelse og reaktion med 2,3-difluorbrombenzen. Mellemprodukt 1 undergår en asymmetrisk reduktions-amineringsreaktion under indvirkning af en FeⅡ/EDTA-kompleksdannende katalysator og undergår derefter ammonolyse med 20% vandig ammoniak for at give nøglemellemproduktet 2a (figur 6a).
I en anden litteratur (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) beskrives en metode til fremstilling af nøglemellemproduktet 2b: Ved at bruge forbindelse 2 som råmateriale opnås nøglemellemproduktet 2b via AlⅢ/EDTA-katalyse. Metoden er som følger (fig. 6b):
Patenterne CN116640811A/CN116083385A beskriver en metode til fremstilling af nøglemellemprodukterne 2a/2b: Ved at bruge forbindelse 1/2 som udgangsmateriale genereres de chirale nøglemellemprodukter 2a/2b direkte via en transaminasereaktion i ét trin. Denne proces har ikke kun et kort syntetisk trin, men forbedrer også den chirale selektivitet og udbyttet af nøglemellemprodukterne 2a/2b betydeligt. Desuden er fremstillingsmetoden karakteriseret ved milde reaktionsbetingelser og sikre efterbehandlingsoperationer, som opfylder industrielle produktionskrav (fig. 7).
Den kirale alkoholforbindelse 4b er en forløber for de vigtige chirale aminmellemprodukter 2a/2b. I øjeblikket falder offentligt tilgængelige syntetiske veje i to kategorier: kemiske og kemoenzymatiske.
I litteraturen (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938-4941) beskrev den virksomhed, der udførte den oprindelige undersøgelse, en rute til at syntetisere 4b via asymmetrisk reduktion: Ved at bruge dimethyl-2,3-pyridinedicarboxylat (5a) som udgangsmateriale blev mellemproduktet 4a opnået via Dieckmann-cyklisering og decarboxyleringsreaktion, og derefter blev den chirale alkoholforbindelse syntetiseret via asymmetrisk reduktion ved hjælp af en metalkatalysator Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ med en omdannelse på 100% og ee≥99,9% (fig. 8).
Forskningsfirmaet nævnte i patent CN102066358B oprindeligt, at diketonforbindelsen (4a) blev reduceret til 4b ved en enzymatisk metode, men gav ikke specifikke oplysninger om reaktionen. Senere blev det rapporteret i litteraturen (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941), at diketonforbindelsen blev reduceret til 4b under katalyse af ketonreduktase ES-KRED-119 med et reaktionsudbytte på 81% og en ee-værdi på 99,2% (figur 9).
Ketonreduktasen ES-KRED-119, der anvendes i ovenstående enzymatiske metode, blev købt fra Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modificerede enzymet i patent CN202410502187.9, og substratkoncentrationen kan nå 100 g/L.
Enzymatisk asymmetrisk reduktion passer bedre til de industrielle krav til syntese af chirale alkoholforbindelser (4b). Efterfølgende undersøgelser har fokuseret på forbedring af katalysatorer eller screening og optimering af ketonreduktaser, hvilket ikke vil blive diskuteret i detaljer her.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Fremgangsmåde til fremstilling af CGRP-receptorantagonisten cycloheptapyridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei m.fl. Syntetiske metoder til rimegepant og dets mellemprodukter: Kina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode til fremstilling af jernkatalysator og mellemprodukt af rimexam: Kina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Forundersøgelse af synteseteknologien for den fluorerede chirale del af CGRP-receptorantagonisten Remegapan via asymmetrisk katalytisk amineringsmetode [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Fremgangsmåde til fremstilling af rimexam-mellemprodukt: Kina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian m.fl. Højeffektiv syntese af vigtige polymermellemprodukter ved hjælp af en modificeret transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai m.fl. Effektiv og skalerbar enantioselektiv syntese af CGRP-antagonister [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Ansvarsfraskrivelse: Denne artikel er gengivet fra Yaozhi.com. Billeder og tekst er ophavsretligt beskyttet af deres oprindelige forfattere. Denne gengivelse er kun til orientering og afspejler ikke denne platforms synspunkter. Hvis du har spørgsmål vedrørende indhold, ophavsret eller andre forhold, bedes du efterlade en besked på denne platform, og vi vil besvare den hurtigst muligt.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rettigheder forbeholdes. Ministeriet for Industri og Informationsteknologi Registreringsnummer: ICP10200070-3
Licensnummer for levering af værdiskabende telekommunikationstjenester via internettet: YuB2-20120028. Kvalifikationscertifikat for levering af information om lægemidler via internettet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi Websites: Yaozhi.com | Yaozhi Nyheder | Yaozhi Forelæsningssal | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Virksomhedens kvalifikationer | Kontakt os
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rettigheder forbeholdes. Ministeriet for Industri og Informationsteknologi Registreringsnummer: ICP10200070-3
Opslagstidspunkt: 23. januar 2026